《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》（2015年第231号）已于2015年12月31日结束征求意见。伴随着新政策在2016年的颁布和实施，无疑意味着一致性评价大年即将拉开序幕。对2007年10月1日前批准的国家基本药物目录中的化学仿制药口服固体制剂而言，面对2018年大限，企业尽快确定参比制剂，开展全面对比研究的紧迫感已悄然增大，我国以仿制药为主的医药行业正在迎来洗牌。

灵活选择参比制剂

仿制药质量一致性评价的核心目的是整体提升中国制剂水平，使国内仿制药质量和临床疗效能够达到国际标准。去年10月底，《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》等多份新规密集征求意见，对于参比制剂的研究方法、选择标准等方面提出了较为具体的规定。
事实上，参比制剂的研究方法和选择标准一直是令企业头痛的问题，也是掣肘仿制药质量一致性评价工作开展的重要影响因素。在2013年8月正式部署的75个仿制药品种与原研药的质量比对工作中，接近一半的品种没有找到原研产品，此次进入2018年评价倒计时的品种中，找不到原研产品作参比制剂的情况同样不在少数。
以75个仿制药品种中的艾司唑仑片为例，市场上没有进口制剂，且国内企业产品全部为1mg规格，2mg规格不再生产。不过，据2012年国评数据显示，艾司唑仑片的含量测定、有关物质等各项指标均能够符合《中国药典》要求，有关物质含量很低，安全性风险不大；满足FDA规定的BCS I类药物给予BE豁免考虑的相关条件，包括药物制剂能够达到快速溶出，即指药物在3种不同释放介质（pH 1.2、4.5、6.8缓冲盐）中，在常规的溶出条件（桨法50rpm或转篮法100rpm）下，于30min内溶出超过85%。
“按照上述条件，我们认为国内部分企业的产品可以达到要求，即使按照日本橙皮书所附溶出曲线15min内溶出超过85%的极快速溶出要求，国内产品差距也不大，经过对工艺参数进行适当优化完全可以达到要求。”中检院化学药品检定所综合办公室副主任药师牛剑钊认为，考虑到国外参比制剂并未在国内上市，同时进口困难的现状，在继续求购国外参比制剂的同时,应考虑是否可以“在规定条件下，四种介质中均能在15分钟内溶出量不少于85%”作为判断标准，满足即视为一致性符合要求。

批间差异需正视

参比制剂同批次内或不同批次间存在的差异，也给企业开展一致性评价造成了一定程度的麻烦。江苏省食品药品监督检验研究院化药室主任陈民辉介绍，在酒石酸美托洛尔片一致性评价方法研究中，由于该产品原研药来源较多，参比制剂优先选择国内上市产品。“阿斯利康地产化产品共有3个品规，而该公司无锡工厂和泰州工厂产品有所不同，最终确定以无锡工厂的产品作为参比制剂，选择25mg、50mg和100mg等3个规格，每个规格3个批次，采用多条溶出曲线相似性比较法为评价方法。”
针对原研药同样可能发现批次间差异，体外溶出曲线不一致的问题，如果原研药不见得比仿制药更好，优于原研药的仿制药同样需要有被认可的路径，行业人士对此不无困惑。“做参比制剂研究主要目的在于剖析参比制剂状况，探讨参比品究竟在怎样的条件下生产，如果参比品的批间或批内差异较大，既可能是评价方法的问题，也可能是参比品生产企业工艺控制不过关导致。从评价方法上看，除了溶出曲线相似因子（f2值）法之外，还有区间差值法，综合运用不同的方法有助于解决批间差异问题。”陈民辉如是说。
牛剑钊进一步指出，原研产品存在批间差异，与当时相对较为落后的药品标准和工艺控制不无关系。“对于部分专利过期的原研药，用现代技术手段去研究和分析，由于工艺、处方等问题，无论是批间还是批内，甚至一板六片之间，都可能存在差异，也许我们的仿制药溶出比原研药还好，但是否真正等效？全面深入的比对研究并不意味着溶出比原研药好就是整体质量疗效好，即使仿制药质量疗效的确优于原研，也需通过全面的研究数据呈现出来。”
“企业开展一致性评价一定会遇到各种各样的问题，参比制剂研究、评价方法确立等并非易事，但一致性评价是一个过程，企业不应只着眼于某个环节如何做，而是需要按照新的标准和新的法规，动态审视自身产品质量。”化学药品检定业内人士对记者表示，企业作为一致性评价的主体，不应被动等待中检院或药品监管部门发布明确的参比制剂目录信息，而应当主动开展相关研究，用数据与协会及有关部门协商如何提升产品的一致性评价效果，共同讨论确定参比制剂和评价方法。