新项目立项 抉择困境

由于化学药注册分类相关细则一直未明朗，2016年新药与仿制药注册情况惨淡。受临床核查自查近70%的受理号撤回影响，生产批文获批的情况同样惨淡，根据CFDA2016年每月公示新批的产品批文数据，1～5月共84个生产批文获批，全部是化学药品；带新药证书的仅有4个，其中3个是原料药，1个制剂。那么硕果仅存的制剂产品就是——注册分类为化药1.1类申报，且属于1622个临床自查核查名单中为数不多的幸存者之一的苹果酸奈诺沙星胶囊。

在项目前景风险难判的时候，新项目立项陷入选择性困难，不少企业选择现有的政策扶持方向作为自己的立项方向，而自查核查撤回的项目和一致性项目正是目前最受企业关注的。下面是通过分析以上两种项目的2016年临床申报现状，了解目前企业对以上两种项目应对现状。

临床自查核查项目重新出发

截至2016年6月26日，共有916个受理号通过公告撤回，占1622个自查核查受理号的56%。在这916个受理号中，有805个公告撤回的厂家-产品，其中有6个厂家-产品重新启动生物等效性试验：2015年第255号撤回的石家庄龙泽制药有限公司的拉米夫定片，2015年第287号公告撤回的浙江南洋药业有限公司富马酸替诺福韦二吡呋酯片，2016年第21号公告撤回的正大天晴药业集团股份有限公司富马酸替诺福韦二吡呋酯片、杭州泰格医药科技股份有限公司屈螺酮炔雌醇片和南京先声东元制药有限公司盐酸普拉克索片，2016年第109号公告撤回的江苏恒瑞医药股份有限公司磷酸瑞格列汀片。

①石家庄龙泽制药·拉米夫定片
公告撤回没有提及临床试验机构。2016年新启动的生物等效性试验是做300mg，参比制剂为英国Glaxo Wellcome Operations生产的拉米夫定片（商品名：益平维），在首都医科大学附属北京世纪坛医院开展，参与的机构还有北京博之音科技有限公司、科文斯医药研发（上海）有限公司、北京博诺威医药科技发展有限公司和北京经纬传奇医药科技有限公司。

②浙江南洋药业·富马酸替诺福韦二吡呋酯片
自查核查前临床试验原在中南大学湘雅三医院开展。2016年新开展的试验在吉林大学第一医院Ⅰ期临床试验研究室开展餐后和空腹的生物等效性试验，试验规格为300mg。暂无查到其它CRO机构参与的信息。参比制剂为GSK的富马酸替诺福韦二吡呋酯片（商品名：韦瑞德）。

③正大天晴药业·富马酸替诺福韦二吡呋酯片
原临床试验机构系中国人民解放军第四军医大学第一附属医院。2016年新开展的试验也是在吉林大学第一医院Ⅰ期临床试验研究室开展，试验规格、参比制剂和内容基本与浙江南洋的一致。虽然正大天晴比浙江南洋迟发公告撤回，但正大天晴较早开展生物等效性试验，现已经招募完成受试者。

④杭州泰格医药·屈螺酮炔雌醇片
原临床试验机构为中南大学湘雅三医院开展。2016年新开展的试验也是在吉林大学第一医院Ⅰ期临床试验研究室开展餐后和空腹的生物等效性试验，试验规格为每片含屈螺酮3mg和炔雌醇0.03mg。本试验亦无查到其它CRO机构参与的信息。受试制剂由EXELTIS MAGYARORSZAG KFT.开发，并由Laboratorios León Farma, S. A.生产；参比制剂由德国Schering GmbH&Co.Produktions KG生产。

⑤南京先声东元制药·盐酸普拉克索片
原临床试验机构是泰达国际心血管病医院。2016年6月开展的试验也在吉林大学第一医院Ⅰ期临床试验研究室开展，试验以勃林格殷翰公司生产的原研药品森福罗为参比制剂，规格为0.25mg。

⑥江苏恒瑞医药·磷酸瑞格列汀片

原临床试验机构包括上海长征医院、中国人民解放军总医院、中国人民解放军成都军区总医院、山东大学齐鲁医院等。2016年4月连续开展的试验分别是：在吉林大学第一医院Ⅰ期药物临床试验研究室开展的健康志愿者中的食物效应药物代谢动力学、物料平衡及代谢物鉴定研究，在健康受试者单次和多次口服给药的药代动力学研究，在2型糖尿病患者的单臂、开放、单次和多次口服给药的药代动力学研究，以及和辛伐他汀片（舒降之）的药物相互作用研究；在成都军区总医院临床药学实验室开展的酸瑞格列汀片分别与缬沙坦胶囊、盐酸二甲双胍片（格华止）的药物相互作用研究。研究的规格以100mg为主，仅在单次和多次口服给药的药代动力学研究中会同时研究50mg和100mg。

在自查核查名单中，小编发现，没有在公告撤回名单之中但近期亦开始开展生物等效性试验的还有：浙江医药股份有限公司新昌制药厂的波生坦片，以及北京双鹭药业股份有限公司的来那度胺胶囊。
浙江医药新昌制药厂的波生坦片2016年4月开展的试验在浙江大学医学院附属第二医院临床药理中心开展，参比制剂为已上市的波生坦片（全可利），试验规格为125mg。
北京双鹭药业的来那度胺胶囊（25mg）于2016年5月在首都医科大学附属北京世纪坛医院开展，参比制剂为来那度胺（瑞复美）胶囊（25mg）。

[小结]

805个公告撤回的厂家-产品中，重新启动生物等效性试验的厂家-产品只有6个，占比低于1%。大多重新启动的项目都在吉林大学第一医院Ⅰ期临床试验研究室开展，其次是在首都医科大学附属北京世纪坛医院。

一致性试验开展了多少？
2016年6月21～22日，CFDA在北京召开仿制药质量和疗效一致性评价工作会议，贯彻落实国务院关于仿制药质量和疗效一致性评价的意见，深入推进药品审评审批制度改革。会议再一次强调一致性评价工作的主体责任是企业，企业应选择最有把握的品种，尽早开展一致性试验。
属于2016年5月26日总局关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告（2016年第106号）中提到的《2018年底前须完成仿制药一致性评价品种目录》的共289个产品。
在上述名单之中、且2016年新开展试验的产品有3个，分别是苯磺酸氨氯地平片、盐酸二甲双胍片，以及上文所提及的石家庄龙泽制药的拉米夫定片。此3个产品都不是目前已上市厂家申报一致性试验相关生物等效性试验，苯磺酸氨氯地平片和盐酸二甲双胍片是2015年CDE批量批下来的六类临床批文对应的申请厂家为了上市申报的生物等效性试验。
苯磺酸氨氯地平片是由西安葛蓝新通制药有限公司申报的，选择美国辉瑞制药有限公司的苯磺酸氨氯地平片（商品名：络活喜）为参比制剂，在辽宁中医药大学附属医院开展生物等效性试验。
盐酸二甲双胍片是由石药集团欧意药业有限公司申报的，以中美上海施贵宝制药有限公司生产的盐酸二甲双胍片（商品名：格华止）为参比制剂，也在吉林大学第一医院开展生物等效性试验。

[小结]

在目前公开的信息查询中，暂时没有看到已上市的厂家在申报一致性试验。但是,新获得临床批件的厂家是需要过一致性才能获得生产批文的。如果上述3个产品都获批的话，这意味着非目前上市的厂家通过一致性试验而获得“后来居上”的竞争优势。

总结<<<

项目申报的信息总有滞后性，从临床自查撤回后马上重新申报、重新出发的企业的产品项目清单中，可以了解哪些企业对自己的项目比较有信心。刚撤回就立刻上试验，意味着这些企业相信，只要通过补充相关试验，前景还是有希望的。
另一方面，从99%的自查核查退回的项目仍未重新开始申报临床项目，以及一致性试验还需要总局动员企业，则可以看出，企业以往立项的多数项目，恐怕技术水平还有待提高。不少企业目前面临“选择困难症”，究竟舍哪些项目、保哪些项目还在纠结之中。
实际上，竞争的环境并不是封闭的。一致性试验品种除了已上市厂家之间的竞争，还有新化学分类4类BE临床备案制之后国内厂家新加入的竞争，甚至一些在欧美上市的国外仿制药厂家也在寻找进入我国仿制药市场的路径参与竞争。对于国内企业来说，一致性试验需要加大生产线等建设，在思考成本如何分担的同时，可考虑相关仿制药出口国外市场的可能性（比如日本近期提出仿制药市场份额要上升到80%），亦可考虑获得在欧美上市的国外仿制药厂家的生产授权许可。