疫苗的快速开发对于持续的抗新冠病毒至关重要。然而挑战也一直存在，比如新变体的不断出现。因此，开发抗病毒疗法也是应对 COVID-19 持续威胁的重要方法。辉瑞帕罗韦德 (Paxlovid) 新冠口服药于2021年底首次上市，直到今年2月，中国国家食品药品监督管理局官方网站发布了该药品进口注册的要闻，并在短期内纳入医保支付体系，一时间轰动斐然。
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由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 引起的 COVID-19 全球爆发已成为全球大流行 3 年多。随着疾病的进展，COVID-19 患者表现出多种广泛的症状。常见的轻中度症状包括发烧、干咳、疲劳、嗅觉丧失和腹泻。在严重及危急时刻，患者可能会出现急性呼吸窘迫综合征等肺部症状。患有高血压、肥胖和糖尿病等既往疾病的患者会表现出更高的疾病进展风险和更低的存活率。与女性相比，感染 COVID-19 的男性免疫力较低，死亡率较高。这可能归因于决定性别的基因表达、染色体和/或激素。当 COVID-19 进展到严重阶段时，血浆中炎症相关因子的水平显着升高，包括 IL-1、IL-6、IL-7、G-CSF、IP-10、MCP1、MIP1α 和 TNFα，从而导致细胞因子风暴。研究表明，细胞因子风暴与肺损伤、多器官衰竭和严重 COVID-19 病例的不良预后直接相关。
处于不同阶段的 COVID-19 疗法[1]
新冠口服药研发进展
疫苗与口服新冠治疗药物是对付新冠病毒的重要方法，也是减少新冠感染死亡的有力武器。目前已经验证的靶点主要为3CL蛋白酶 (3CLpro) 和RNA聚合酶 (RdRp)。3CL 蛋白酶抑制剂中热门的如辉瑞的 Paxlovid、盐野义的 S-217622 等。
新冠口服药物管线
帕罗韦德 Paxlovid
帕罗韦德 (Paxlovid) 是辉瑞的一种口服小分子新冠病毒治疗药物，以两片奈玛特韦 (Nirmatrelvir; PF-07321332) 和一片利托那韦 (Ritonavir) 的组合包装进行给药。口服 Paxlovid 可使住院和死亡率降低~90%。
奈玛特韦 (Nirmatrelvir; PF-07321332) 是一种 3CL 蛋白酶 (3CLpro) 抑制剂，抑制 SARS-CoV-2 蛋白以阻止病毒复制。利托那韦 (Ritonavir) 是一种细胞色素酶 CYP3A4 抑制剂，可降低 PF-07321332 的代谢，使 PF-07321332 在较高浓度下在体内停留更长时间，提高其治疗浓度。
Paxlovid 可用于治疗发病 5 天以内的轻型和普通型且伴有进展为重症高风险因素的成人及 12 岁以上体重大于 40kg 的青少年 (我国国家卫健委将适应人群调整为只用于成人)。对于成人而言，五项相关指标包括：低氧血症活呼吸窘迫进行性加重、组织氧合指标恶化或乳酸进行升高、胸部影像学显示肺部病变明显进展等。对儿童而言，有呼吸频率增快、精神反应差、嗜睡，有基础疾病等六项指标。
Paxlovid的快速推进
2020年3月13日，Dafydd R Owen 等人启动蛋白酶抑制剂项目
2020年7月22日，首次合成 Nirmatrelvir (PF-07321332)
2021年3月23日，启动 I 期临床试验
2021年9月2日，启动 II/III 期临床试验
2021年12月9日，完成 III 期临床试验
2021年12月22日，FDA 紧急批准
2022年2月11日，NMPA 紧急批准
2022年3月9日，签订商业协议
2022年3月15日，国家卫健委将其加入到《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)》
2022年3月16日深夜，两万盒运抵浦东机场
2022年3月18日，两小时完成清关
2022年3月20日，到达长春，立即送往抗疫前线
2022年3月22日，国家医保局将辉瑞新冠口服药纳入医保支付范围
3CL蛋白酶
SARS-CoV-2 产生两种多聚蛋白，pp1a 和 pp1ab，它们由两种病毒编码的半胱氨酸蛋白酶加工，主要蛋白酶为 3CL 蛋白酶 (3CLpro) 和木瓜蛋白酶样蛋白酶。其他冠状病毒的诱变实验表明， 3CLpro 的活性对于病毒复制至关重要。3CLpro 在超过 10 个连接处蛋白水解处理病毒 p1a/p1ab 蛋白，以生成一系列对病毒复制和转录至关重要的非结构蛋白，包括 RdRp、解旋酶和 3CLpro 本身。蛋白酶在病毒复制中的基本功能重要性导致蛋白酶抑制剂在对抗多种病毒方面的临床成功。使 3CLpro 成为有吸引力的抗病毒药物靶点。
Nirmatrelvir (PF-07321332)
奈玛特韦 (Nirmatrelvir; PF-07321332) 是一种 3CLpro 抑制剂，对 SARS-CoV-2 和其他冠状病毒具有有效的体外抗病毒活性。通过对接和分子动力学模拟证明了PF-07321332 与冠状病毒 3CLpro 的结合机制。研究配体-蛋白质相互作用的动态行为发现 PF-07321332 通过与 3CLpro 的催化二元残基 His41-Cys145 相互作用显示出更强的结合。这项研究将有助于开发和优化特异性更强的化合物来对抗冠状病毒疾病。
Dafydd R Owen 等人报道了 PF-07321332 的发现和表征，PF-07321332 可针对参与病毒复制的多蛋白裂解的主要蛋白酶。PF-07321332 是一种口服生物可利用的 SARS-CoV-2 主要蛋白酶抑制剂，具有体外抗病毒活性和出色的脱靶选择性和体内安全性。PF-07321332 可口服给药，具有良好的选择性和安全性，并可防止小鼠模型感染。在 I期临床试验中，体外研究结果表明 PF-07321332 达到了预期抑制病毒的浓度。PF-07321332 还抑制其他冠状病毒，包括严重急性呼吸综合征冠状病毒 (SARS-COV-1) 和中东呼吸综合征冠状病毒 (MERS-CoV)，并可能成为抵御未来病毒威胁的武器库。
PF-07321332 可有效降低小鼠肺中的 SARS-CoV-2 MA10 病毒载量。研究人员在小鼠 SARS-CoV-2 MA10 模型中评估了 PF-07321332 的体内抗病毒效果。使用 SARS-CoV-2 MA10 鼻内感染 BALB/c 小鼠，导致 10 周龄小鼠体重减轻约 10%。在感染 SARS-CoV-2 MA10 后，与对照组小鼠相比，使用 PF-07321332 (剂量为 300 和 1000 mg/kg，每天两次) 治疗的小鼠体重减轻。感染后 4 天处死小鼠并通过 CCID50 检测评估肺部病毒滴度。对照组的感染动物在肺部有强烈感染 (平均滴度为 log10 4.93±0.140 CCID50/mL SARS-CoV-2 MA10)，而用 PF-07321332 治疗的小鼠中病毒显着降低 (300 和 1000 mg/kg PF-07321332 治疗组的平均病毒滴度分别为 log10 3.53±0.187 和 log10 3.02± 0.423 CCID50/mL)。
PF-07321332在动物模型中有效[2]
总结与展望
Paxlovid 作为口服新冠肺炎治疗新药，在临床研究中表现优秀，使新冠肺炎患者的住院或死亡风险降低 ~90%，同时具有不易耐药、对变异株有效等优势，被认为是改变目前疫情防控策略的治疗方法。目前中国已附条件批准 Paxlovid 的进口注册，作为一种能改变新冠肺炎疫情防控策略的药物。
由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2型 (SARS-CoV-2) 引发的新型冠状病毒肺炎疫情，给人类健康带来前所未有的威胁，也给全世界敲响了警钟。除疫苗外，抗病毒疗法是医疗保健应对新冠病毒肺炎持续威胁的重要组成部分。对于活性药物成分或具有成药性的候选化合物，pg电子官网可提供专业的处方前服务，引领化合物进入后期开发。pg电子官网的处方前研究团队具有从事各类化合物研发的丰富经验，帮助客户成功推进化合物的早期筛选。
参考文献：
[1] Jieya Wu, et al. Prospective:Evolution of Chinese Medicine to Treat COVID-19 Patients in China. Front Pharmacol. 2021 Feb25;11:615287.
[2] Dafydd R Owen, et al. An oralSARS-CoV-2 Mpro inhibitorclinical candidate for the treatment of COVID-19. Science. 2021 Dec24;374(6575):1586-1593.
[3] Bilal Ahmad, et al. Exploring theBinding Mechanism of PF-07321332 SARS-CoV-2 Protease Inhibitor throughMolecular Dynamics and Binding Free Energy Simulations. Int J Mol Sci. 2021 Aug24;22(17):9124.
[4] Britton Boras, et al. Preclinicalcharacterization of an intravenous coronavirus 3CL protease inhibitor for thepotential treatment of COVID19. Nat Commun. 2021 Oct18;12(1):6055.
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